> 19 octobre 2021

Additifs alimentaires (E1521), humectants, excipients pour pommades hydrophiles, excipients pour suppositoires,^1-3 excipients pour comprimés,⁴ excipients pour cosmétiques divers et variés, principe actif laxatif,⁵ les PEG (pour PolyoxyEthylèneGlycol), connus à la Pharmacopée sous le nom de macrogols, semblent cumuler les casquettes en toute modestie. A l’inventaire européen, il faut partir à la pêche au PEG pour se rendre compte à quel point les filets reviendront chargés. On nous parle du PEG-4 ou du PEG-400 (« agent liant, stabilisateur d’émulsion, solvant, humectant »),^6,7 on nous parle de dérivés de PEG, aux noms plus compliqués les uns que les autres. Pour faire face à cette marée d’ingrédients, il est bien de sortir sa boussole, afin de savoir dans quel sens souffle le vent ! C’est parti pour une expédition au cœur de polymères très utilisés par l’industrie cosmétique.

Les PEG, des polymères de poids moléculaires variables

Les PEG sont des polymères d’éthylène glycol (autrement dit des polyéthers dont le monomère constitutif est l’oxyde d’éthylène) dont le poids moléculaire varie de 200 à 35 000 g/mol.⁸ La plupart des PEG sont couramment disponibles dans le commerce sous forme de mélanges de différentes tailles d'oligomères, dans des plages de poids moléculaires définies de manière large ou étroite. Par exemple, le PEG-10 000 désigne typiquement un mélange de molécules de PEG (n = 195 à 265) ayant un poids moléculaire moyen de 10 000. « Le chiffre servant à les désigner correspond approximativement à leur poids moléculaire. Les PEG 200, 300, 400 et 600 sont des liquides de viscosité croissante, les composés 1000, 1500, 4000, 6000 et 10 000 sont des solides dont la consistance s’accroît avec le degré de polymérisation. » Les polymères les plus souvent retrouvés dans les produits du commerce sont les PEG 300, 400, 1500 et 4000.⁵

Les PEG, des principes actifs laxatifs

Les PEG constituent des laxatifs efficaces,⁹ utiles dans le traitement de la constipation fonctionnelle de l’adulte ou de l’enfant. Ils sont présentés comme le traitement de première intention de la constipation fonctionnelle à court et à long termes, du fait d’une grande sécurité d’emploi et d’une bonne tolérance.¹⁰ Cet effet laxatif peut, toutefois, lorsqu’il n’est pas souhaité, constitué un effet indésirable, c’est pourquoi, les PEG sont retrouvés dans la liste des « Excipients à effet notoire » (les effets indésirables associés étant des « troubles digestifs »).¹¹

Les PEG, des ingrédients pour prolonger l’action des principes actifs

Afin de délivrer des concentrations optimales de principes actifs administrés par voie systémique aux tissus cibles, il est important que ces principes actifs puissent circuler sans être dégradés. Afin de protéger les principes actifs en question, il est possible de les enrober avec un polymère dit « furtif » qui leur permettra de passer inaperçu dans l’organisme et d’exercer leur action thérapeutique sans être aucunement gênés. Le PEG est le polymère « furtif » le plus largement utilisé dans le domaine de l'administration de médicaments, en raison de sa longue histoire de sécurité chez l'homme et de sa classification comme « généralement considéré comme sûr » (GRAS) par la FDA. La technique de pégylation qui consiste en l’établissement de liaisons chimiques entre principe actif et PEG a été mise en pratique par Davis et Abuchowski, en 1977 (il s’agissait alors de la fixation covalente d’un PEG à la sérum albumine bovine et à de la catalase hépatique). En 1990, la FDA a approuvé le premier produit protéique pégylé, Adagen^®, une enzyme adénosine désaminase pégylée, dans le traitement des déficits immunitaires combinés sévères. Depuis lors, d’autres protéines thérapeutiques pégylées ont été approuvées par la FDA pour le traitement de maladies allant de la polyarthrite rhumatoïde à la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).¹²

Dans le domaine de la recherche anti-cancéreuse, on s’intéresse également aux PEG afin de mettre en place des traitements plus efficaces et moins coûteux. On se propose ainsi de coupler l’utilisation de liposomes à base de PEG et de doxorubicine avec des niosomes à base de PEG et de Span^® 80, afin d’augmenter la libération de l’agent anticancéreux au niveau du tissu ciblé (administration des deux formes galéniques par voie intraveineuse à 24 heures d’intervalle).¹³

Les PEG, des ingrédients pour la réalisation d’hydrogels cicatrisants

Dans le domaine de la cicatrisation, il existe un nombre considérable de travaux de recherche visant à mettre sur le marché le produit le plus sûr et le plus efficace. Dans ce domaine, les PEG constituent des ingrédients de choix permettant la réalisation d’hydrogels biocompatibles, susceptibles de porter des principes actifs divers et variés à finalité cicatrisante, antiseptique, antihypoxique...^14,15

Les PEG, des ingrédients utiles en cosmétologie

Les PEG sont utilisés dans le domaine cosmétique « tels quels » (dans ce cas on leur reconnaîtra des propriétés humectantes) ou sous forme de dérivés, les 2 groupes hydroxyle primaires terminaux pouvant créer des mono-, di- et polyesters, amines, éthers et acétals. De plus, les PEG peuvent donner naissance à d’autres ingrédients. On citera comme dérivés de PEG, des éthers de PEG (par exemple, laureths, ceteths, ceteareths, oleths et éthers de PEG de cocoates de glycéryle), des esters de PEG (par exemple des laurates, dilaurates, stéarates et distéarates de PEG), des huiles végétales (huile de ricin, d’amandes douces...) polyoxyéthylénées, des éthers d'amine polyoxyéthylénés (PEG cocamines)... De nombreux dérivés de PEG sont largement utilisés comme exhausteurs de pénétration (du fait de leur capacité à désorganiser les membranes cellulaires). Cet effet sera, toutefois, différent selon le degré de polyoxyéthylénation de la molécule¹⁶ et selon l’actif considéré.¹⁷ De manière générale, les PEG et leurs dérivés sont considérés comme des ingrédients sûrs d’emploi pour un usage cutané.¹⁸

Il serait fastidieux de lister toutes les applications des PEG et de leurs dérivés. On citera, toutefois, pour exemple leur usage comme excipients pour peeling,¹⁹ leur effet solubilisant de l’hespéritine ou du kaempférol (cas du PEG-400),^20,21 leur intérêt dans le domaine de la vectorisation d’actifs cosmétiques comme la viamine C ou l’arbutine.²²

Une application originale à ne pas manquer : leur utilisation pour réaliser la désodorisation de la peau des sujets souffrant de triméthylamineurie, une pathologie du métabolisme de la triméthylamine désignée sous le nom parlant de syndrome de l’odeur de poisson pourri.^23,24

Plus originale encore cette publication germano-brésilienne visant à promouvoir l’usage d’un tensioactif dérivé de PEG (PEG-75 lanolin) dans des produits solaires, dits « éco-friendly ». Ce tensioactif y est présenté comme l’ingrédient du futur, à la fois antioxydant (susceptible de réduire la production de radicaux libres liés à une exposition solaire) et filtre (susceptible de réduire la transmission du faisceau UV).²⁵ Ce type de publication au même titre que celles promettant des SPF mirobolants avec des huiles végétales ou des huiles essentielles paraît plus proche de l’opportunisme que de la réalité scientifique ! Pour ceux qui voudraient voir en ces dérivés de PEG des filtres UV rappelons qu’il existe le PEG-25 PABA (un dérivé d’acide para-aminobenzoïque).²⁶

Les PEG, des ingrédients sensibilisants

Des réactions anaphylactiques sont documentées pour un usage par voie orale, dans le cadre de la réalisation de coloscopie⁸ ou dans le cadre d’injections intra-articulaire²⁷ ou suite à un usage topique.²⁸ La présence de PEG dans certains vaccins contre le SRAS-CoV-2 est à l’origine de déclarations de cas de réactions de sensibilisation. Il est toutefois important de noter que ces réactions sont rares.²⁹

Les PEG, en bref

Un avis concernant les PEG ne relève pas de la politique du doigt mouillé. Bibliographie à l’appui, on peut conclure que cette catégorie d’ingrédients mérite d’être employée dans le domaine cosmétique. Il faut bien distinguer les PEG (tout court !) qui portent l’étiquette « humectant » accrochée à leur vareuse et permettent de retenir l’eau dans les cosmétiques des dérivés de PEG (PEG au nom très long type : bis PEG-12 dimethicone...) qui sont des stabilisateurs d’émulsion, puisqu’il s’agit de tensioactifs. L’inventaire européen réalise parfois un méli-mélo entre PEG et dérivés de PEG. Le vent qui apporte les PEG et leurs dérivés dans les cosmétiques est un vent favorable... qu’on se le dise ! Avec eux, on verra du pays (tant les applications sont nombreuses), on pourra moduler la pénétration des actifs, cibler et prolonger l’action des principes actifs.

Bibliographie

1 Persaud S, Eid S, Swiderski N, Serris I, Cho H. Preparations of Rectal Suppositories Containing Artesunate. Pharmaceutics. 2020 Mar 2;12(3):222

2 Jhunjhunwala K, Dobard CW, Sharma S, Makarova N, Holder A, Dinh C, Mitchell J, Wang L, Zhang J, Patel SK, Heneine W, Rohan LC. Development, Characterization and In Vivo Pharmacokinetic Assessment of Rectal Suppositories Containing Combination Antiretroviral Drugs for HIV Prevention. Pharmaceutics. 2021 Jul 21;13(8):1110

3 Etman M, Amin M, Nada AH, Shams-Eldin M, Salama O. Emulsions and rectal formulations containing myrrh essential oil for better patient compliance. Drug Discov Ther. 2011 Jun;5(3):150-6

4 Mortazavi SM, Mortazavi SA. Propranolol Hydrochloride Buccoadhesive Tablet: Development and In-vitro Evaluation. Iran J Pharm Res. 2020 Spring;19(2):22-33

5 Dorvault F.,L’Officine, Vigot, 23e édition, Paris, 1995, 2089 pages

6 https://ec.europa.eu/growth/tools-databases/cosing/index.cfm?fuseaction=search.details_v2&id=78322

7 https://ec.europa.eu/growth/tools-databases/cosing/index.cfm?fuseaction=search.details_v2&id=56862

8 Stone CA Jr, Liu Y, Relling MV, Krantz MS, Pratt AL, Abreo A, Hemler JA, Phillips EJ. Immediate Hypersensitivity to Polyethylene Glycols and Polysorbates: More Common Than We Have Recognized. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 May-Jun;7(5):1533-1540.e8

9 Candy D, Belsey J. Macrogol (polyethylene glycol) laxatives in children with functional constipation and faecal impaction: a systematic review. Arch Dis Child. 2009 Feb;94(2):156-60

10 Mínguez M, López Higueras A, Júdez J. Use of polyethylene glycol in functional constipation and fecal impaction. Rev Esp Enferm Dig. 2016 Dec;108(12):790-806

11 https://www.vidal.fr/medicaments/utilisation/prendre-traitement/excipients-effet-notoire.html

12 Suk JS, Xu Q, Kim N, Hanes J, Ensign LM. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2016 Apr 1;99(Pt A):28-51.Suk JS, Xu Q, Kim N, Hanes J, Ensign LM. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2016 Apr 1;99(Pt A):28-51

13 Takaya Minamisakamoto, Shuhei Nishiguchi, Kazutaka Higaki, Sequential administration of PEG-Span 80 niosome enhances anti-tumor effect of doxorubicin-containing PEG liposome, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 169, 2021, 20 – 28

14 Mao X, Cheng R, Zhang H, Bae J, Cheng L, Zhang L, Deng L, Cui W, Zhang Y, Santos HA, Sun X. Self-Healing and Injectable Hydrogel for Matching Skin Flap Regeneration. Adv Sci (Weinh). 2018 Nov 16;6(3):1801555

15 Stone R II, Wall JT, Natesan S, Christy RJ. PEG-Plasma Hydrogels Increase Epithelialization Using a Human Ex Vivo Skin Model. Int J Mol Sci. 2018 Oct 13;19(10):3156

16 Casiraghi A, Di Grigoli M, Cilurzo F, Gennari CG, Rossoni G, Minghetti P. The influence of the polar head and the hydrophobic chain on the skin penetration enhancement effect of poly(ethylene glycol) derivatives. AAPS PharmSciTech. 2012 Mar;13(1):247-53

17 Yali Liu, Dominique Jasmin Lunter, Profiling skin penetration using PEGylated emulsifiers as penetration enhancers via confocal Raman spectroscopy and fluorescence spectroscopy, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 166, 2021, 1-9

18 Jang HJ, Shin CY, Kim KB. Safety Evaluation of Polyethylene Glycol (PEG) Compounds for Cosmetic Use. Toxicol Res. 2015 Jun;31(2):105-36

19 Dainichi T, Amano S, Matsunaga Y, Iriyama S, Hirao T, Hariya T, Hibino T, Katagiri C, Takahashi M, Ueda S, Furue M. Chemical peeling by SA-PEG remodels photo-damaged skin: suppressing p53 expression and normalizing keratinocyte differentiation. J Invest Dermatol. 2006 Feb;126(2):416-21

20 Huang YB, Lee KF, Huang CT, Tsai YH, Wu PC. The effect of component of cream for topical delivery of hesperetin. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2010 May;58(5):611-4

21 Sermkaew N, Plyduang T. Self-microemulsifying drug delivery systems of Moringa oleifera extract for enhanced dissolution of kaempferol and quercetin. Acta Pharm. 2020 Mar 1;70(1):77-88

22 Odrobińska J, Mielańczyk Ł, Neugebauer D. 4-n-Butylresorcinol-Based Linear and Graft Polymethacrylates for Arbutin and Vitamins Delivery by Micellar Systems. Polymers (Basel). 2020 Feb 5;12(2):330

23 Schmidt AC, Hebels ER, Weitzel C, Kletzmayr A, Bao Y, Steuer C, Leroux JC. Engineered Polymersomes for the Treatment of Fish Odor Syndrome: A First Randomized Double Blind Olfactory Study. Adv Sci (Weinh). 2020 Mar 9;7(8):1903697

24 Huynh VA, Janssen C, Beaumier L. Induction de tolérance au vaccin à ARN COMIRNATY chez un patient avec une hypersensibilité allergique sévère au PEG [ARN COVID-19 COMIRNATY Vaccine desensitization in a case of PEG Severe Immediate Hypersensitivity]. Rev Fr Allergol (2009). 2021 Aug 28

25 Victor Hugo Pacagnelli Infante, Silke B. Lohan, Martina C. Meinke, Eco-friendly sunscreen formulation based on starches and PEG-75 lanolin increases the antioxidant capacity and the light scattering activity in the visible light, Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 222, 2021

26 Couteau C, Faure A, Fortin J, Paparis E, Coiffard L. Study of the photostability of 18 sunscreens in creams by measuring the SPF in vitro. J Pharmaceut Biomed Anal, 44 270 (2007)

27 Wylon K, Dölle S, Worm M. Polyethylene glycol as a cause of anaphylaxis. Allergy Asthma Clin Immunol. 2016 Dec 13;12:67

28 Jover Cerdá V, Rodríguez Pacheco R, Doménech Witek J, Marco de la Calle FM, de la Sen Fernández ML. Immediate hypersensitivity to polyethylene glycols in unrelated products: when standardization in the nomenclature of the components of drugs, cosmetics, and food becomes necessary. Allergy Asthma Clin Immunol. 2019 Feb 19;15:9

29 Cox F, Khalib K, Conlon N. PEG That Reaction: A Case Series of Allergy to Polyethylene Glycol. J Clin Pharmacol. 2021 Jun;61(6):832-835